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L'APPROCCIO FARMACOLOGICO AL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE (SECONDA PARTE)

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Odontoiatra



Descrizione

Un altro gruppo di molecole di particolare rilevanza nella modulazione del sistema endocannabinoide è rappresentato dagli inibitori della FAAH, il principale enzima responsabile della degradazione intracellulare di molecole come l’anandamide (AEA) o la palmitoiletanolamide (PEA).

La sua attività incide in maniera significativa sulla concentrazione intracellulare e, almeno in parte, extracellulare di tali sostanze (i modelli molecolari di assorbimento cellulare dell’AEA sono stati descritti in precedenza).

Il presupposto dell’impiego degli inibitori della FAAH è perciò quello di potenziare l’effetto prodotto dai ligandi dei recettori dei cannabinoidi aumentando la disponibilità di tali sostanze a livello dei loro siti di azione attraverso l’inibizione del loro metabolismo.

È interessante notare che, a differenza di quanto avverrebbe con la somministrazione sistemica di agonisti cannabinoidi, l’impiego degli inibitori della FAAH accresce la disponibilità di sostanze endogene biologicamente attive, come l’anandamide (AEA) o la palmitoiletanolamide (PEA), solo nei contesti in cui la loro presenza è già fisiologicamente aumentata, come si verifica, ad esempio, in risposta a determinati stimoli infiammatori.

Gli inibitori della FAAH sono classificati in organofosfati, organosulfati, substrati analoghi e carbammati.

Il PMSF, inibitore non specifico della serina idrolasi, e il MAFP (metilarachidonoilfluorofosfonato) appartengono al primo gruppo: entrambi sono potenti inibitori irreversibili della FAAH.

Il loro impiego clinico è perciò ostacolato della loro potenziale tossicità.

Diverse molecole con struttura chimica simile a quella dell’anandamide (AEA) sono state usate come inibitori della FAAH: tra queste, una delle più potenti è l’arachidonoiltrilfluorometilchetone (ATMK).

Altre molecole con struttura simile all’anandamide (AEA) sono inibitori a-cheto-eterociclici: tra di essi, l’OL-135 ha mostrato una particolare specificità per la FAAH e la capacità di produrre analgesia nei modelli di dolore indotto sperimentalmente.

Infine, al gruppo dei carbammati appartengono l’URB597 e l’URB532, molecole dotate di elevata capacità inibitoria nei confronti della FAAH.

Tuttavia, oltre al fatto che l’inattivazione dell’enzima FAAH prodotta dai carbammati è probabilmente irreversibile, la loro specificità nei confronti della FAAH è risultata di molto inferiore a quella riportata per l’OH135.