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L'APPROCCIO FARMACOLOGICO AL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE (PRIMA PARTE)

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Odontoiatra



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Da quanto fin qui esposto si può evincere come la modulazione farmacologica del sistema endocannabinoide possa avere molteplici applicazioni in diversi ambiti terapeutici.

Sulla base del processo molecolare su cui intervengono, le sostanze direttamente o indirettamente attive sul sistema endocannabinoide possono essere così classificate: agonisti dei recettori cannabinoidi, antagonisti dei recettori dei cannabinoidi, inibitori della ricaptazione cellulare, Inibitori della FAAH.

In base alla struttura chimica, gli agonisti dei recettori cannabinoidi sono suddivisi in cannabinoidi classici, cannabinoidi non classici, aminoalchilindoli ed eicosanoidi.

Il primo gruppo comprende i derivati dalla Cannabis sativa, i fitocannabinoidi, ovvero il Δ-9-tetraidrocannabinolo (Δ-9-THC) e i suoi metaboliti e analoghi sintetici come l’HU-210.

Sono agonisti parziali dei recettori cannabinoidi CB e in generale mostrano affinità simile verso i CB1 e i CB2.

Tra i cannabinoidi non classici, simili ai classici, ma privi dell’anello diidropiranico della molecola del Δ-9-THC, ricordiamo il CP55940, da 10 a 50 volte più potente del THC in vivo, caratterizzato tuttavia da scarsa selettività nei confronti dei recettori cannabinoidi CB1 e CB2.

Il terzo gruppo, gli aminoalchilindoli, è costituito da composti strutturalmente non affini al Δ-9-THC.

Il più studiato di questi composti, il WIN55,212-2, è attivo nei confronti di entrambe le sottospecie recettoriali, ma è dotato di moderata selettività nei confronti dei recettori cannabinoidi CB2.

In realtà, a questo gruppo appartengono diverse molecole dotate di una particolare selettività per i recettori cannabinoidi CB2.

Nel gruppo eicosanoidi ritroviamo gli endocannabinoidi come l’anandamide (AEA) e il 2-AG.

L’anandamide (AEA) è sicuramente la molecola più studiata.

È agonista parziale a livello di entrambi i recettori cannabinoidi CB1 e CB2, con un’attività intrinseca maggiore a livello dei primi.

Il 2-AG, anch’esso caratterizzato da una maggior affinità per i recettori cannabinoidi CB1, ha mostrato un’attività intrinseca superiore a livello di entrambe le sottospecie recettoriali rispetto all’anandamide (AEA).

Nel corso degli anni sono state scoperte e sintetizzate molecole dotate di affinità specifica per i recettori cannabinoidi CB1 o i CB2.

Tra gli agonisti selettivi dei CB1, l’ACEA e l’O-1812, appartenenti al gruppo degli eicosanoidi, sono entrambi analoghi strutturali dell’anandamide (AEA).

Sono stati anche identificati agonisti selettivi dei CB2: tra questi, l’HU-308 ha mostrato effetti antinfiammatori e azione analgesica periferica in modelli sperimentali animali, il JWH133 è risultato efficace nel ridurre l’edema indotto sperimentalmente e il dolore neuropatico e l’AM1241 è in grado di ridurre l’iperalgesia indotta mediante somministrazione locale di carragenina e capsaicina.

Quest’ultimo gruppo assume particolare rilevanza in ambito farmacologico sulla base del presupposto che una molecola attiva selettivamente sui recettori cannabinoidi CB2 possa essere in grado di indurre effetti clinici mediati dall’attivazione di questi ultimi (come l’effetto antinfiammatorio o analgesico) in assenza di effetti collaterali, in particolare psicotropi, riconducibili all’attivazione dei CB1.

Tra gli antagonisti dei recettori cannabinoidi, i diarilpirazoli rappresentano il gruppo più importante, cui appartengono l’SR141716A e l’SR144528.

L’SR141716A (nome commerciale rimonabant) è un antagonista/agonista inverso a livello dei CB1, mentre l’SR144528 è un antagonista/agonista inverso dei CB2.

L’AM251 e l’AM281, analoghi dell’SR141716A, sono antagonisti dotati di spiccata affinità per i CB1; l’AM630 è invece antagonista selettivo dei CB2, ma appartiene alla categoria degli aminoalchindoli.

Gli inibitori della ricaptazione cellulare sono sostanze in grado di inibire l’assorbimento intracellulare dell’anandamide (AEA).

Sebbene i meccanismi coinvolti in questo processo non siano stati ancora del tutto chiariti, sono state identificate diverse sostanze in grado di interferire con l’assorbimento dell’anandamide (AEA), aumentandone quindi la disponibilità nello spazio extracellulare e potenziandone così l’azione a livello dei recettori cannabinoidi.

Tra questi, l’AM404 e l’UCM707 hanno dimostrato di aumentare significativamente l’effetto dell’anandamide (AEA) in vivo.