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LA FARMACODINAMICA DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

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Odontoiatra



Descrizione

A  livello molecolare i recettori dei cannabinoidi svolgono un ruolo centrale nella mediazione degli effetti biologici prodotti dagli EC. Numerosi studi hanno però dimostrato come alcuni EC sono
in grado di interagire anche con altri target molecolari, quali i recettori vanilloidi o altri tipi di canali ionici. I recettori cannabinoidi. A livello intracellulare, la via principale di trasduzione del segnale attivata dai recettori cannabinoidi è l’inibizione della produzione di cAMP da parte dell’enzima adenilato ciclasi, tale inibizione è mediata dalle proteine G di membrana. I livelli citoplasmatici di cAMP influiscono sullo stato di attività di specifiche proteine chinasi, a loro
volta in grado di promuovere, mediante reazioni di fosforilazione, l’attivazione di altri enzimi o canali ionici. Inoltre, l’attività di determinati canali ionici (Ca++, K+) può essere modulata direttamente, senza la mediazione di secondi messaggeri intracellulari, come il cAMP, ma per attivazione diretta da parte
di specifiche proteine G di membrana, in grado di agire direttamente su di essi. A quanto pare, le vie di trasduzione intracellulare attivate dai recettori CB1 e CB2 non sarebbero esattamente le stesse. Infatti, mentre entrambe le sottospecie recettoriali hanno mostrato la capacità di modulare l’attività dell’adenilato ciclasi e delle proteine
chinasi attivate da mitogeni (mitogen-activated protein kinase, MAPK), solo i recettori CB1 sembrano in grado di modulare l’attività dei canali ionici del Ca++ di tipo P/Q e di tipo N, nonché dei canali
del K+ del tipo “inwardly rectifying”. Questo potrebbe essere riconducibile, almeno in parte, a una differente affinità dei recettori CB1 e CB2 nei confronti dei diversi sottotipi di proteine G. Ciascuno degli endocannabinoidi finora identificati è in grado di interagire attivamente con entrambi i recettori dei cannabinoidi. Tuttavia, il grado di affinità, nonché la capacità di attivare specifici recettori,
può variare notevolmente a seconda della molecola considerata: l’AEA, per esempio, è agonista parziale di entrambi i recettori, mentre 2-AG è risultato agire come agonista totale. L’entità degli effetti biologici indotti dagli EC sembra essere influenzata
anche da altri fattori, come la presenza di sostanze biologicamente attive: un esempio significativo può essere rappresentato dal ruolo svolto dalla PEA. Le potenzialità antinfiammatorie della PEA sono ormai note da anni e confermate da numerosi modelli sperimentali
in vivo. Tuttavia, sebbene fino a poco tempo addietro fosse stata ritenuta un agonista selettivo dei recettori CB2, non è mai stata dimostrata alcuna interazione diretta né con i recettori CB1 né con i recettori CB2. Secondo alcuni autori, gli effetti biologici della PEA
(almeno per quanto attiene all’antinocicezione nel dolore di origine infiammatoria) sembrano riconducibili alla sua capacità di potenziare l’azione di altre sostanze endogene (come l’AEA o il 2-AG), meccanismo definito effetto entourage. Fondamentalmente, sono state avanzate due ipotesi riguardo il meccanismo attraverso cui la PEA sarebbe in grado di determinare questo effetto: la
prima è che la PEA o i suoi metaboliti potrebbero competere come substrato a livello degli enzimi responsabili della degradazione di tali sostanze (come per esempio le FAAH), aumentandone così
la disponibilità a livello dei siti di azione. La seconda è che, interagendo direttamente con i recettori cannabinoidi, bersaglio dell’AEA, la PEA potrebbe essere in grado di aumentare la sensibilità all’azione dei loro agonisti specifici. Ancora a proposito
dell’attività antinfiammatoria della PEA, è stato inoltre ipotizzato che tale effetto possa essere mediato dall’interazione con altri recettori, i PPAR (peroxisom proliferator-activated receptors), i “recettori
che attivano la proliferazione perossisomale”. I PPAR sono un gruppo di recettori nucleari in grado di modulare l’espressione di numerosi tipi di geni. Prendono parte alla regolazione di svariate funzioni dell’organismo, come la modulazione del metabolismo lipidico, la proliferazione e la differenziazione cellulare e la modulazione della risposta infiammatoria. È tuttavia probabile che tale
effetto antinfiammatorio e analgesico possa essere immediato da meccanismi molecolari non legati alla modulazione della trascrizione genica, ma piuttosto all’interazione con altri effettori a livello molecolare, come specifici canali ionici di membrana del K+.