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SINTESI, RILASCIO, RICAPTAZIONE E DEGRADAZIONE DELLE NAE (PARTE1)

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Odontoiatra



Descrizione

La sintesi e rilascio
La sintesi delle NAE, almeno per quanto riguarda l’AEA e la PEA, le due molecole più studiate, avviene attraverso una via enzimatica a due passaggi. Il primo, a opera di una N-aciltransferasi
(NAT), porta alla formazione di N-arachidonil fosfatidiletanolamina
(NAPE) a partire da un precursore fosfolipidico di membrana, la fosfatidiletanolamina (PE). Il secondo passaggio consiste nell’idrolisi,
catalizzata da una specifica fosfolipasi di tipo D (NAPE-PLD), che porta alla formazione della NAE corrispondente. È stata inoltre descritta un’altra via di sintesi, ovvero l’attività inversa dell’enzima normalmente deputato alla degradazione delle NAE, la
FAAH (fatty acid amide hydrolase). Tuttavia, il primo dei due processi sembra il più rilevante.
A differenza di numerosi neurotrasmettitori, contenuti in vescicole intracellulari e rilasciati nello spazio extracellulare mediante fusione degli stessi con la membrana cellulare, le NAE sono sintetizzate “on demand” in risposta a determinati stimoli, per poi essere rilasciate in ambito extracellulare. In generale, l’aumento della concentrazione intracellulare di Ca++ è l’evento in grado di stimolare l’attività dei suddetti enzimi. L’alterazione dei livelli intracellulari di Ca++ è di frequente riscontro in numerosi modelli sperimentali animali (es., infarto cerebrale, sclerosi multipla, morbo di Parkinson) e questo ben si correla con l’aumento delle concentrazioni tissutali di diverse NAE rilevate in condizioni di stress o danno cellulare. La ricaptazione cellulare. La degradazione delle NAE avviene in ambito intracellulare
a opera di una specifica idrolasi, denominata FAAH.
Pertanto, per essere idrolizzate, le NAE dovranno essere trasportate all’interno della cellula. Sebbene le modalità attraverso cui si verifica tale ricaptazione siano ancora oggetto di ricerca e discussione è stato evidenziato come tale passaggio possa essere considerato un aspetto chiave nelle strategie farmacologiche mirate alla modulazione del sistema endocannabinoide, in quanto un agente in grado di inibire l’assorbimento intracellulare di sostanze biologicamente attive ne può aumentare la disponibilità a livello dei loro siti di azione (es., dei recettori dei cannabinoidi) e di conseguenza l’effetto biologico. Per quanto riguarda l’AEA, probabilmente l’EC oggetto di maggiore attenzione da parte dei ricercatori, sono state formulate varie ipotesi sul meccanismo
di captazione intracellulare: Legame tra la FAAH, associata alla membrana plasmatica, e l’AEA, direttamente in ambito extracellulare, con successiva internalizzazione e idrolisi di quest’ultima.
• Diffusione semplice, modulata dalla FAAH, la quale, attraverso l’idrolisi dell’AEA, stabilisce un gradiente di concentrazione che determina il transito dell’AEA, attraverso la membrana plasmatica,
dall’esterno verso l’interno della cellula.
• Diffusione facilitata, cioè mediata da una proteina trasportatrice di membrana, anche in questo caso guidata dal gradiente di concentrazione determinato dalla FAAH.
• Endocitosi, ovvero mediante l’interiorizzazione di porzioni di membrana plasmatica, sulla cui superficie extracellulare l’AEA si lega a specifiche proteine di superficie. Ciascuna di codeste ipotesi è sostenuta da evidenze sperimentali. Ciò induce a ritenere che in realtà l’assorbimento cellulare dell’AEA possa verificarsi tramite più di uno dei modelli sopra citati. La degradazione dell’AEA è dovuta prevalentemente all’attività della FAAH, responsabile anche
dell’idrolisi di PEA e OEA. La FAAH è un enzima legato alla membrana, localizzato principalmente a livello mitocondriale e microsomiale. Nei mammiferi, la sua diffusione nei tessuti è piuttosto
ampia. Nell’uomo, la FAAH è particolarmente abbondante
nel pancreas, nel cervello, nei reni, nei muscoli scheletrici e, in misura minore, nel fegato e nella placenta.
L’idrolisi della PEA porta alla formazione di acido palmitico e di etanolamina. L’AEA viene idrolizzata in acido arachidonico ed etanolamina. L’OEA è degradata in acido oleico ed etanolamina. La modulazione farmacologica dell’attività dell’enzima FAAH
è una possibilità interessante, in quanto l’inibizione dell’idrolisi delle NAE, aumentandone la disponibilità a livello dei loro siti di azione, ne potrebbe potenziare gli effetti biologici.
Farmacodinamica del sistema endocannabinoide, ovviamente, a livello molecolare i recettori dei cannabinoidi svolgono un ruolo centrale nella mediazione degli effetti biologici prodotti dagli EC. Numerosi studi hanno però dimostrato come alcuni EC sono in grado di interagire anche con altri target molecolari, quali i recettori vanilloidi o altri tipi di canali ionici.